【论坛】中国首部《药物性肝损伤防治指南》解读 双环醇停药原则

2022-03-29 08:59:37

作者:范颖 赵红 谢雯

单位:首都医科大学附属北京地坛医院

本文刊于:中华全科医师杂志, 2016,15(6) : 416-420

摘要

药物性肝损伤(DILI)是最常见和最严重的药物不良反应之一,重者可致急性肝衰竭甚至死亡。迄今仍缺乏简便、客观、特异的诊断指标和特效治疗手段的现状,是各科临床医师在疾病治疗用药过程中必须面对的问题,本文主要针对全科医师应掌握的关于DILI的重点内容,对中国首部《药物性肝损伤防治指南》进行解读。

药物性肝损伤(drug-induced liver injury,DILI)[1]是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药(TCM)、天然药(NM)、保健品、膳食补充剂及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤。

为提高我国临床医生对DILI的认知并开展相关科研工作,避免诊疗实践中的困惑,中华医学会肝病学分会组织国内有关专家系统总结了国内外研究进展,力求公正和客观地起草了中国首部《药物性肝损伤诊治指南》[1]。该指南适用于固有型DILI(intrinsic DILI,InDILI)和特异质型DILI(idiosyncratic drug-induced liver injury, IDILI)的防治。根据循证医学原则,对涉及DILI临床诊治部分提出了相关建议。随着DILI研究新证据的确认,指南将适时更新。

本文主要针对全科医生应掌握的关于DILI的重点内容进行解读,并尽可能提供有助于临床诊断、治疗、研究相关的资讯及网站。

一、DILI研究的历史源革

临床药物研发过程中,由于药物主要在肝脏中代谢,DILI始终是药物不良反应中关注的重点。但在临床工作中,因为药物的主要功用是治疗疾病,对其所导致的肝脏损伤,既往系统研究不多,主要是临床个案报道为主。随着近年研究的深入,美国于2003年创立了DILI协作网络(DILIN),2004年启动了DILI协作网络前瞻性研究(DILIN-PS)[2]。2012年发布了LiverTox网站(http://www.livertox.nih. gov)[3],2014年美国胃肠病学会(ACG)基于有限证据出台了全球首个针对特异质型DILI的临床指南[4]。我国于2014年发布了中国HepaTox网站(http://www.hepatox.org)[5]。LiverTox和HepaTox网站分别记录了近700种和400余种常见药物的肝损伤信息,为临床医生慎重处方具有潜在肝毒性的药物及评估其风险和收益提供了重要依据。在此基础上,中华医学会肝病学分会在2015年10月首次发布了《药物性肝损伤防治指南》[1],这些研究成果对DILI的研究具有里程碑式的意义。

二、DILI流行病学、导致药物及相关危险因素

发达国家的DILI发病率估计介于1/100 000~20/100 000或更低。2002年法国报道DILI年发病率约为13.9/100 000,2013年冰岛报道DILI年发病率约为19.1/100 000[6,7]。我国目前报道的DILI发病率主要来自相关医疗机构的住院或门诊患者,其中急性DILI约占急性肝损伤住院患者的20%,由于缺乏面向普通人群的大规模DILI流行病学数据,故尚不清楚DILI在人群中的确切发病率。

导致DILI的药物在欧美和我国报道差异较大,有待更大规模的流行病学调查研究证实。欧美及我国引起DILI的常见药物种类见图1。

图1 欧美及我国引起DILI的常见药物种类

导致DILI的相关危险因素是现在转化医学研究的重点,如何预测可能存在的相关危险因素,尤其是宿主因素中的遗传因素,包括药物代谢酶、药物转运蛋白和人类白细胞抗原系统(HLA)等的基因多态性,减少DILI的发生,是国内外研究热点。DILI发生的相关危险因素见图2。

图2 药物性肝损伤发生的相关危险因素

三、肝脏对药物毒性的耐受、适应与易感性

耐受性指药物治疗期间未出现肝损伤的生化学证据。适应性指药物治疗期间出现肝损伤的生化学证据,但继续用药生化学指标恢复正常。易感性指在药物治疗过程中甚至停药后出现DILI,且不能呈现适应性缓解。

肝脏对药物毒性的耐受、适应与易感性是不同个体对同一药物肝毒性的不同反应。

四、DILI的发病机制与病理改变

DILI发病机制复杂,往往是多种机制先后或共同作用的结果,迄今尚未完全阐明。通常可概括为药物的直接肝毒性和特异质性肝毒性作用,其过程包括药物及其代谢产物导致的"上游"事件以及肝脏靶细胞损伤通路和保护通路失衡构成的"下游"事件。

药物的直接肝毒性是指摄入体内的药物和/或其代谢产物对肝脏产生的直接损伤,往往呈剂量依赖性,通常可预测,也称固有型DILI。药物的直接肝毒性可进一步引起免疫和炎症应答等其他肝损伤机制。

特异质性肝毒性的发生机制是近年的研究热点。药物代谢酶系(细胞色素P450等Ⅰ相代谢酶系和多种Ⅱ相代谢酶系)、跨膜转运蛋白及溶质转运蛋白的基因多态性可导致这些酶或转运蛋白功能异常,而HLA的基因多态性可导致对某些药物较易产生适应性免疫应答,这些基因多态性及其表观遗传特点可增加宿主对DILI的易感性。

DILI损伤的靶细胞主要是肝细胞、胆管上皮细胞及肝窦和肝内静脉系统的血管内皮细胞,损伤模式复杂多样,与基础肝病的组织学改变也会有相当多的重叠,故其病理变化几乎涵盖了肝脏病理改变的全部范畴。

五、DILI的临床分型、表现及诊断流程

(一)DILI的临床分型

1.固有型和特异质型DILI:是基于发病机制的临床分型,见图3,其临床特点见表1。

图3 药物性肝损伤(DILI)基于发病机制的临床分型

2.急性和慢性DILI:是基于病程的分型。慢性DILI定义指DILI发生6个月后,血清ALT、AST、ALP及总胆红素(TBil)水平仍持续异常,或存在门静脉高压或慢性肝损伤的影像学和组织学证据。在临床上,急性DILI占绝大多数,其中6%~20%可发展为慢性。胆汁淤积型DILI相对易于进展为慢性。

3.肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型和肝血管损伤型DILI:是基于受损靶细胞类型的分类。

国际医学组织理事会(CIOMS)初步建立、后经修订的前3种DILI的判断标准为:①肝细胞损伤型:ALT ≥3正常上限(ULN),且R≥5[R=(ALT实测值/ALT ULN)/(ALP实测值/ALP ULN)];②胆汁淤积型:ALP ≥2 ULN,且R≤2;③混合型:ALT≥3 ULN,ALP≥2 ULN,且2<R<5。若ALT和ALP达不到上述标准,则称为"肝脏生化学检查异常" 。胆汁淤积型DILI约占DILI总数的30%,有认为此估算可能偏低。

肝血管损伤型DILI相对少见,发病机制尚不清楚,靶细胞可为肝窦、肝小静脉和肝静脉主干及门静脉等的内皮细胞,临床类型包括肝窦阻塞综合征/肝小静脉闭塞病(SOS/VOD)、紫癜性肝病(PH)、巴德-基亚里综合征(BCS)、可引起特发性门静脉高压症(IPH)的肝汇管区硬化和门静脉栓塞、肝脏结节性再生性增生(NRH)等。致病药物包括含吡咯双烷生物碱的草药、某些化疗药、同化激素、避孕药、免疫抑制剂等,其靶向的血管内皮细胞各有不同或存在交叉。

4. DILI相关肝脏良性和恶性肿瘤。

(二)DILI的临床表现

急性DILI的临床表现通常无特异性。潜伏期差异很大,短可至1至数日,长可达数月。多数患者可无明显症状,仅有血清ALT、AST及ALP、谷氨酰转肽酶(GGT)等肝脏生化指标水平不同程度的升高。部分患者有乏力、食欲减退、厌油、肝区胀痛及上腹不适等消化道症状[8]。淤胆明显者可有全身皮肤黄染、大便颜色变浅和瘙痒等。少数患者有发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多甚至关节酸痛等过敏表现,还可能伴有其他肝外器官损伤的表现。病情严重者可出现急性肝衰竭(ALF)或亚急性肝衰竭(SALF)[9]。

慢性DILI在临床上可表现为慢性肝炎、肝纤维化、代偿性和失代偿性肝硬化、自身免疫性肝炎样DILI、慢性肝内胆汁淤积和胆管消失综合征(VBDS)等。少数患者还可出现肝窦阻塞综合征/肝小静脉闭塞病及肝脏肿瘤等。肝窦阻塞综合征/肝小静脉闭塞病可呈急性并有腹水、黄疸、肝脏肿大等表现。DILI的严重程度分级标准见表2。

(三)DILI的诊断流程及因果关系评估

当前,DILI的诊断仍属排他性诊断。首先要确认存在肝损伤,其次排除其他肝病,再通过因果关系评估来确定肝损伤与可疑药物的相关程度。诊断流程详见图4。DILI的因果关系评估主要推荐Roussel Uclaf因果关系评估法(RUCAM)。RUCAM由国际医学组织理事会在1989年首次推出,1993年修改完善,称为Danan方案。曾有过多种评估法,实践证明,RUCAM仍是当前设计最合理、要素最全面、操作最方便、诊断准确率相对较高的DILI诊断工具。其特点是:①不受年龄、性别和种族影响,可重复性相对较好;②主次参数全面且相对合理客观;半定量诊断分析构架较为完整,也适合非肝病专业医生应用;③对不同类型DILI的评分标准进行了区分。其缺点是:有些评分标准的界定较含糊,需要改进参数和权重,填表指导应更清楚完整。

(四)DILI的规范诊断格式

完整的DILI诊断应包括诊断命名、临床类型、病程、RUCAM评分结果、严重程度分级。诊断举例:① DILI,肝细胞损伤型,急性,RUCAM 9分(极可能),严重程度3级;②DILI,胆汁淤积型,慢性,RUCAM 7分(很可能),严重程度2级。

六、DILI的停药标准及治疗原则

DILI的基本治疗原则是:①及时停用可疑肝损伤药物,尽量避免再次使用可疑或同类药物;②应充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险;③根据DILI的临床类型选用适当的药物治疗;④急性肝衰竭/亚急性肝衰竭等重症患者必要时可考虑紧急肝移植。

(一)停药

及时停用可疑的肝损伤药物是最为重要的治疗措施。

美国食品药品管理局(FDA)于2013年制定了药物临床试验中出现DILI的停药原则。出现下列情况之一应考虑停用肝损伤药物:①血清ALT或AST>8 ULN;②ALT或AST>5 ULN,持续2周;③ALT或AST>3 ULN,且TBil>2 ULN或国际标准化比值(INR)>1.5;④ALT或AST>3 ULN,伴逐渐加重的疲劳、恶心、呕吐、右上腹疼痛或压痛、发热、皮疹和/或嗜酸性粒细胞增多(>5%)。上述原则适用对象为药物临床试验受试者,且有待前瞻性系统评估,因此在临床实践中仅供参考。

对固有型DILI,在原发疾病必须治疗而无其他替代治疗手段时可酌情减小剂量。

(二)药物治疗

重型患者可选用N-乙酰半胱氨酸(NAC)。NAC可清除多种自由基,临床越早应用效果越好。成人一般用法:50~150 mg·kg-1·d-1,总疗程不低于3 d。治疗过程中应严格控制给药速度,以防不良反应。NAC是2004年被美国FDA批准用来治疗对乙酰氨基酚引起的固有型DILI的唯一解毒药物。因在儿童非对乙酰氨基酚引起的急性肝衰竭随机对照治疗研究中结果不一致,故不建议NAC用于儿童非对乙酰氨基酚所致药物性急性肝衰竭的治疗,尤其是0~2岁的患儿。

糖皮质激素对DILI的疗效尚缺乏随机对照研究,应严格掌握治疗适应证,宜用于超敏或自身免疫征象明显且停用肝损伤药物后生化指标改善不明显甚或继续恶化的患者,并应充分权衡治疗收益和可能的不良反应。

由于在注册的随机对照研究中可较好地降低DILI患者的ALT水平,我国食品与药品管理局最近批准增加急性DILI为异甘草酸镁的治疗适应证,可用于治疗ALT明显升高的急性肝细胞型或混合型DILI。

有经验表明,轻、中度肝细胞损伤型和混合型DILI中,炎症较重者可试用双环醇和甘草酸制剂,炎症较轻者可试用水飞蓟素。胆汁淤积型DILI可选用熊去氧胆酸(UDCA)。有报道腺苷蛋氨酸(SAMe)治疗胆汁淤积型DILI有效。上述药物的确切疗效有待严格的前瞻性随机对照研究加以证实。

对肝窦阻塞综合征/肝小静脉闭塞病早期应用低分子肝素等抗凝治疗有一定效果。妊娠期DILI的治疗除了停用肝损伤药物外,还应关注妊娠结局的改善,注意预防早产,加强胎儿监护以把握终止妊娠时机。

(三)肝移植

对出现肝性脑病和严重凝血功能障碍的急性肝衰竭/亚急性肝衰竭及失代偿性肝硬化患者,可考虑肝移植。

七、DILI的预后

急性DILI患者大多预后良好。慢性DILI的预后总体上好于组织学类型相似的非药物性慢性肝损伤。胆汁淤积型DILI一般在停药3个月~3年恢复;少数患者病情迁延,最终可出现严重的胆管消失及胆汁淤积性肝硬化,预后不良。韩国一项回顾性研究提示,213例DILI患者30 d短期预后不良的比例高达13.1%[10];美国DILI协作网络多中心、前瞻性、大型队列研究初步结果显示,660例药物相关性肝损伤成年患者,发病6个月内有30例接受了肝移植,32例死亡,死亡病例中约53%与严重肝损伤直接相关[11]。美国急性肝衰竭研究小组收集的133例药物性急性肝衰竭患者中,3周内未行肝移植者生存率仅为23%,接受肝移植者生存率为42%。

Hy's法则对判断DILI预后有重要参考价值。其核心内容是:若一种药物在临床Ⅲ期试验中有患者出现血清ALT或AST>3 ULN和TBil>2 ULN的肝细胞性黄疸,则有10%发展为急性肝衰竭的可能。在临床试验数据库中发现1例Hy's法则案例是令人担心的,如出现2例就强烈提示该药在扩大人群的应用中可能引起严重的DILI问题。若在临床试验数据库中发现符合Hy's法则的案例,应高度重视相关药物的肝毒性问题。

我国人口众多,临床不规范用药较为普遍,医护人员和公众对DILI的认知和警惕性比较欠缺。另一方面,人群中普遍存在中草药无害及自然植物无毒的观念。因此,DILI防治形势较为严峻,需要采用系统方法减少整体风险和增加获益,DILI的临床诊断、治疗及相关研究工作任重道远。

参考文献(略)

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